肿瘤基因组的表征提高了对在癌症中突变的体细胞基因的意会，从而改善了东谈主们对肿瘤生物学功能的果断，并有助于定制调节方式。然则，由于这些肿瘤等位基因的功能一直是未知的，而且好多肿瘤特征都向上了它的基因组。是以，癌症基因组抒发与病东谈主的调节并不具有很强的关连性。了解肿瘤基因组的功能和回路的方式，为明确癌基因与非癌基因之间的彼此依赖性，建议了新的的措置主张。而最新接头遵守则指出，因非癌基因依赖性所产生的调节靶点的复杂性将远向上重叠突变基因的列表。在本年的3月，好意思国马萨诸塞州波士顿丹娜-法伯肿瘤接头院的William C.Hahn辅导等东谈主于《Cell》杂志发表了一篇名为"An expanded universe of cancer targets"的综述。著作中先容了肿瘤靶点膨胀列表的基本框架，为临床迤逦创造了全新的机遇。现先容如下:
最近批准的大多数分子靶向性癌症新药针对的都是由体细胞突变基因编码的癌症卵白。此类药物平常含有对某些细胞谱系存活至关重要的卵白质(如雌激素受体和雄激素受体)，或扼制免疫嘱托的卵白质，如门径性细胞升天卵白1(PD-1)。这些基因体和某些癌症亚型以及免疫表型之间的高关连性，也鼓舞着研究这些靶位的小分子和抗体的出现。尽管普遍的癌症基因检测责任提高了对体细胞突变癌基因的果断，但经过这些尽力而破译的普遍信息给肿瘤靶位的发现责任也建议了新的挑战。在之前的责任中，癌症靶点识别与发展(CTD2)汇集界说了评估那些支握特定靶点笔据强度的措施，从而允许对在肿瘤肇端、守护或迁徙中起胜利作用的驱动因素进行优先排序。使用该框架的汇集的责任促进了将实验模子中的发现迤逦为临床教会，旨在测试退换特定靶点的活性是否能产生临床反应(表1)。
表1.根据CTD2汇集接头终结运转的临床教会列表
另外，通过CTD2汇集以及与其他组织调解进行的系统接头，依然细目了除已批准的肿瘤药物所扼制的肿瘤靶点之外的一些新类别肿瘤靶位。本体上，这种假设的肿瘤靶点的数目和复杂性都向上了现时已知的癌基因。而这种膨胀的靶点库包括了肿瘤细胞自主性(内源性)和微环境的介导(外源性)两类(图1)。肿瘤内在影响因素包括突变的癌基因、表不雅遗传学的改变、转录与信号传导的浩瀚、特异的通路与代谢活性，以及DNA损害反应(DDR)的变化。癌基因所导致的影响和细胞景象的变化共同导致了应激性刺激，需要缓解计谋才可让癌细胞生涯，这也往往会导致癌基因的依赖性。很特别的是，在这些由癌基因所诱发的信号消散之后，存在于这种癌基因中的肿瘤细胞也往往会发生细胞凋一火，而这些迹象称之为癌基因成瘾。同期这种细胞景象的改变也会产生调节的脆弱性，而这种脆弱性可能通过看成合成致死物资的计谋，和由于退换、信号以及代谢汇集重编所形成的要紧调节契机来哄骗。癌症外源性感染因素平常波及肿瘤微环境(TME)的改变以及肿瘤浸润性基质细胞(如免疫细胞和成纤维细胞)分化景象和身分的改变。在生物个体水平上，特异的内分泌信号以及微生物组也会影响肿瘤的发盼望理，以及对调节历程的反应特色。而内源性和外源性因素也能够影响癌细胞的可塑性，以及它们在调节历程中的回击性。从这种视角动身，他们描写回想出更多的内源性和外源性靶点类型，特别调节的可能性。
图1.癌症靶点的分类
1. 肿瘤内源性靶点
1.1癌基因成瘾
当先靶向于致癌酪氨酸激酶的药物展示出了显耀的效果。也因此，伊马替尼(格列卫)改变了慢性粒白血病(CML)的调节，因为BCR-ABL是慢性粒细胞白血病(CML)的癌基因。然则，在实体肿瘤中的致癌信号黑白常复杂的，警戒依然阐明，大多数扼制实体肿瘤中特定单个癌基因的药物，其活性有限。
看成在实体肿瘤中促进致癌信号遗传复杂性变化的一个例子，荒谬的致瘤卵白功能来自于编码基因中的不良事件，比如突变，交融，易位，拷贝数改变，甲基化以及转录浩瀚。基因拷贝数变化是在东谈主体肿瘤中最常见的体细胞突变事件之一，是肿瘤发生与发展的最基本原因。而染色体重排也导致了不良事件，包括产生有新功能的交融基因，通过改变基因数驱动肿瘤发展，以及改变对基因抒发的生感性调控的易位。非整倍体突变也相等普遍，但也包含了由普遍旁系或同源基因所导致的问题，这就导致了东谈主类很难分辨与肿瘤产生的无关的基因变化和起致癌主导作用的基因变化。
信息转导失调亦然一个重要的保守性致癌机理。比如，RAS基因不错在约百分之十九的肿瘤中出现突变。另外，RAS还不错通过酪氨酸激酶和RAS退换基因(NF1，SOS1，PTPN11)的突变被激活。该通路也可被下流的介质(BRAF，RAF1)突变所活化。但因为RAS本人裕如挑战性的生物特征以及下流信息传递的冗余，对RAS信息传递的扼制已被阐明是特别贵重的。然则，最近的接头责任再行燃烧了东谈主类对胜利扼制RAS调节决策的深嗜深嗜，其中包含了靶向RAS二聚物的决策，或者胜利靶向与RAS G12C突变体共价联接的药物，并使之锁定于与鸟苷二磷酸(GDP)联接的非活性状态。相背，在由RAS驱动的恶性肿瘤患者中，胜利靶向RAS信号级联中的MEK以特别下流卵白只表现出的效果并不显着，可能由于剂量关连的细胞毒性和自动扼制反应的丧失。BRAF扼制药依然标明出对BRAF突变性玄色素瘤的显着效果，尽管它的效果仅仅暂时的。酪氨酸激酶和RAS路线的突变，也会引起某些下流信号的活化，比如磷酸肌醇-3活性激酶(PI3K)。
癌基因的扩增也已被阐明为是一个具有挑战性的新靶点。比如说，转录因子MYC和MYCN在东谈主类肿瘤中的反复扩增或易位，以及MYC汇集在很大比例的东谈主类肿瘤中都处在失调状态。因为莫得酶活力和适合的药物联接位点，对MYC的胜利靶向调节一直存在着挑战性。因此哄骗扼制的BRD4曲折靶向MYC，以退换MYC的相识性，限制下流彼此影响的激酶一直是基础接头的要点界限。而其他不错逆转基因扩增的方式，比如胜利靶向卵白质降解或哄骗CRISPR、小干扰RNA和反义调节，也一直是临床和基础接头东谈主士感深嗜深嗜的方面。
表不雅遗传的调控因子，在癌症中也反复出现突变。尽管对其成为一种零丁类型的靶点还存在着挑战性，但其越来越多的因子正在变得易于被限制。比如，有两种的DNA甲基迁徙酶扼制药:氮胞苷和地西他滨，都依然被批准用来调节骨髓增生荒谬概括症。天然好多药物的接头责任都聚焦于其他每每突变的表不雅遗传调控因子上，或是通过胜利下调的酶活力(即EZH2)，或是通过胜利的下流依赖关系(MLL-Menin或MLL-DOT1L)。然则，表不雅遗传退换因子对许多基因的鄙俗影响导致了这些扼制剂疗效指数的问题。
1.2抑癌基因的援助
抑癌基因在肿瘤中也很常见，现时东谈主们正在接头一些针对这些功能丢失情况的处理主张。比如，在泛素联接酶CBL中的功能丧失性突变会哄骗酪氨酸激酶来增强信号。访佛的，PTEN的突变使得磷酸酶活力下落，也因此加多了PI3K信号。在这种情形下，相干于靶向荒谬卵白本人，用药物靶向激活通路更有调节但愿。以突变体TP53为靶点，使用相识其三维小分子结构来规复功能的药物，也已变成了一个很有远景的决策。从更普遍的视角来看，变异导向的卵白质-卵白质彼此作用引导剂依然检测出了因抑癌基因突变而丧失彼此作用的小分子。本接头还已然了双吲哚型的马来酰亚胺养殖物，它能够诞生已突变的SMAD4与SMAD3之间的彼此作用，从而再行激励了SMAD4/SMAD3复合体的扼制细胞孕育功能。但总的来说，这种方法给出了不同的计谋来靶向抑癌基因的突变。
1.3合成致死的靶点
酵母遗传学的实验方法依然筛选出了那些活性对佩带特定突变癌基因的癌症至关重要的卵白质。合成致死不错靶向那些含有“无药可靶向”（undruggable）的卵白突变的癌症，这些突变梗概会提高调节指数。举例，在BRCA1和BRCA2缺少的情况下，PARP扼制剂的见效充分阐明了这一旨趣。PARP的扼制剂哄骗了BRCA1/2和其他同源重组DNA诞生介质的缺失导致的DNA诞生颓势，干扰了有丝分裂。回击PARP扼制的其中一个机制是BRCA1逆转产生了野生型卵白，阐明了BRCA1突变与PARP扼制剂敏锐性之间有胜利关系。最近，基因组范围的遗传和小分子筛选发现了几种新的合成致死组合，其中包括发现了SRC和BCL2家眷扼制剂之间的彼此作用，解旋酶WRN关于表现出微卫星不相识性的肿瘤生涯是必需的，BET扼制与PARP扼制剂具有协同作用。
最近的接头界说了合成致死彼此作用的新类别。正如Elledge和他共事们量度的那样，扼制由特定癌基因引导的细胞应激机制需要一些合成致死基因。举例，CSNK1E对MYC扩增肿瘤生涯来说是必需的。当必需基因位于抑癌基因的隔壁时，就会加多合成致死契机。由于基因部分缺失而导致癌症的拷贝数改变（CYCLOPS）永远不会纯合性缺失，而且基因抒发与拷贝数密切关连。在由于拷贝数丢失而致使缺少相应抑癌基因的细胞中，扼制CYCLOPS基因不错引导细胞升天。举例，MTAP往往因为与常发生缺失的抑癌基因CDKN2A汇聚而丢失，因此失去MTAP的肿瘤，其生涯需要PRMT5。CYCLOPS基因是现时最常见的与拷贝数关连的基因依赖，很可能代表了肿瘤合成依赖的具有普适性的法式。
终末，合成致死的重要性也表当今当一个旁系或者家眷成员发生删减而导致细胞依赖于仅存的一个时。举例，含有ENO1缺失的肿瘤需要抒发ENO2。最新对癌症基因组的接头细目了87个实例，其中一个同源基因的功能丧失与其对另一个同源基因的依赖研究。识别和表征同源依赖关系可能会揭示对抒发量敏锐的新基因，从而发现新的靶向依赖关系。
DNA损害反应
未经诞生的细胞DNA损害会导致突变或者染色质结构改变，这些事件会促进肿瘤的发生和发展。介导DDR的基因中的不良事件在多个肿瘤谱系中频繁发生。因此，了解DDR特别临床影响对癌症的预后十分重要。DDR的颓势会形成基因组不相识，进而导致肿瘤的发生。因此，准确地标注成心于早期发现及防护癌症。DDR颓势也不错使细胞对特定的癌症调节决策敏锐，并与其对老例化疗和放疗的反应性研究。要而论之，BRCA1/2基因突变可使PARP扼制剂产生合成致死的效应。
尽管系统地已然了对DDR功能和药物敏锐性至关重要的基因，但许多不雅察到的突变尚未评估其功能、调节以及临床关连性。因此，很难量度突变是强调了依赖性的严重性，如故缺少调节关连性。满盈诱变是措置这一难题的一种方法，现已发现BRCA1和PARP1突变分别导致了卵白功能的丧树厌烦PARP扼制剂的耐药。因此细目DDR形成的下流影响仍是一种有但愿的方法。
2. 新兴的癌症靶点
2.1卵白质-卵白质彼此作用
致癌性错义突变不错改变卵白质之间的彼此作用，促进癌症的进展。因此，识别和表征癌症关连的卵白质-卵白质彼此作用汇集会的限制致癌门径输出的重要点和要津，可能会发现调节滋扰的特有契机。特别是，系统地接头由突变的癌卵白所驱动的新的卵白质-卵白质彼此作用也许会发现具有癌症特异性的新式癌症靶点。
比如说，与癌症关连的卵白质-卵白质彼此作用汇集（OncoPPi）专注于由实验产生的，或可能参与癌症的卵白质之间的彼此作用。与免疫千里淀质谱等卵白质组学方法建立的彼此作用不同的是，OncoPPi提供了来自周边生物传感器的癌症关连卵白的二元彼此作用来反应胜利的彼此作用，而且联接了基因组学、临床和药理学的信息，促进对调节性靶向的接头和应用。OncoPPi建议了主要癌基因驱动因素的新作用机制，比如MYC与NSD3。最重要的是，OncoPPi发现了非酶卵白的彼此作用，通过干扰它们的彼此作用来靶向那些也曾"无药可靶向"（undruggable）的卵白质类别，从而提供潜在的干量度谋。通常的，全面绘图东谈主类细胞或者特定致癌环境中的卵白质-卵白质彼此作用图谱，也为识别与癌症表型研究的卵白质-卵白质彼此作用以及复合体提供了新方法。对基于结构的卵白质-卵白质彼此作用的量度，PrePPI算法和数据库为科学界提供了稀奇的资源。
2.2代谢的脆弱性
癌细胞的快速增殖需要细胞进步代谢速度，从而得意能量和结构的需求。比如说，东谈主们早就果断到，核苷酸合成的加多会导致对核苷访佛物（包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他滨和阿糖胞苷）的敏锐性增强，而葡萄糖给与的加多（Warburg效应的一部分）则会使得哄骗氟脱氧葡萄糖的正电子辐射断层扫描能够进行肿瘤成像。而连年来，代谢组学和同位素示踪技能的显着提高也促使东谈主类看到了肿瘤中好多其他代谢的变化。尽管这些代谢改变平常是中性的，甚而在压力下也只细小地改善了对癌细胞的适合性，然则某些路线对肿瘤的发展而言却是至关重要的，因为它们都能够促进有用的调节。
尽管肿瘤对葡萄糖的给与和花费普遍提高，但使用葡萄糖模拟物或者丙酮酸激酶扼制剂胜利扼制有氧糖酵解在临床前和临床教会仍无明确效果。恶性肿瘤细胞除依靠葡萄糖代谢之外，还依靠千般氨基酸的给与和从新合成，包括谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、天冬氨酸，这些氨基酸都存在着配景依赖性、谱系依赖性和癌基因依赖性。而这些氨基酸不但参加了卵白质合成，还参加了其他必要代谢物的生物合成，包括嘧啶、嘌呤、磷脂、谷胱甘肽、NADPH等的再生，并以此成为限制活性过氧化合物(ROS)生物毒性的主要路线。
某些肿瘤细胞含有高水平的多起火盈脂质。由于在肝脏、脂肪组织和泌乳期乳腺之外的正常组织中的从新合成的脂肪酸有限，因此肿瘤中的脂质代谢成为调节滋扰的一个潜在靶点，因为它不错退换脂肪酸的给与、合成、去满盈以及并入结构脂质。举例，卵巢癌干细胞的致瘤后劲依赖于SCD1，而运转癌症迁徙的细胞依赖于脂肪酸受体CD36所介导的脂肪酸给与。天然脂质一般不错通过日常饮食得到，但对脂肪酸合成的药感性扼制可能需要与饮食滋扰联接，从而产生调节窗口。靶向脂质代谢的主要挑战之一是咱们对癌症脂质组学的可塑性了解十分有限。
有一类合成致死基因不错通过靶向癌细胞生涯必需的荒谬见异思迁，从而施展作用。比如，因为对天冬氨酸信号的依赖性加多，含PIK3CA突变的肿瘤，其生涯需要ODGH。尽管靶向肿瘤见异思迁需要肿瘤和正常组织之间的调节指数，但这类癌症靶点仍十分有但愿。
2.3细胞状态
2.3.1细胞状态、原型和肿瘤查抄点
代表系统生物学复旧的促成技能，如分子间彼此作用汇集和多元分析，天然地引出了“细胞状态”这一的意见。细胞状态代表变量的高维矢量，这些变量决定了细胞的表型。比如，肿瘤可能包含有多个具有不同药物敏锐性、见异思迁特色或干细胞特征的亚细胞群体。在这种情况下，细胞状态将会成为独一标记细胞每个亚型的向量。因此，这个法式关于解释原发性肿瘤的异质性相等有用，因为它包含了千般且平常是高度可塑性的细胞和微环境状态（图2）。
识别肿瘤原性细胞状态的一个法式是将它们建模为通路激活或扼制可复制的成立，并由转录、依赖性或敏锐性特征来对其界说。最常见和最具代表性的成立提供了可操作的“原型”或者“肿瘤查抄点模块”，这有助于将癌症归到功能分类中。原型界说了细胞状态本人，而肿瘤查抄点则界说了调控卵白模块，该模块包含了庄重机械执行和守护细胞状态的主退换卵白（MR）。比如，胶质母细胞瘤的间质细胞状态，在单细胞的水平上与等基因的原神经状态共存，被知道是由肿瘤查抄点的荒谬激活所引导的，该查抄点包含三个协同MR卵白-CEBPβ，CEBPδ和STAT3——其荒谬激活是由上游通路中的特定突变（包括STAT3焦点扩增和KLHL9纯合缺失）所引导的。
图2.致癌靶点和细胞状态
细胞状态不错是相识的、亚相识的或者瞬态的。相识状态代表状态空间中的细胞被“困住”数天的时段--比如谱系发育的末期。比较之下，亚相识状态对应于细胞在插足更相识状态的历程中或在片时的扰动之后被困的几个小时，而非几天的时段。终末，瞬时状态则代表状态空间中散播最荒芜的区域，而且由快速转换状态的细胞填充。由于出现了允许在单细胞水平上胜利不雅察肿瘤发生、可塑性、适合性耐药的方法，这一意见与癌症生物学和调节学有了更大的关联性。关联词，这些进展现时仍受到依赖基因抒发测量的限制。提供一个框架来解释复杂的状态“图景”中的迤逦接头终结亦然一样重要的。
肿瘤进展（比如迁徙）和对调节药物的敏锐性在很猛进程上取决于特定的相识和亚相识细胞状态的存在，这与肿瘤和微环境关连，而非肿瘤组织学、遗传学和肿瘤进化的天然历史。比如，乳腺癌患者的不良预后与搀杂上皮-间充质嵌合的细胞状态研究。除此之外，在急性髓系白血病（AML）中发现了新的细胞状态，这些状态莫得包括传统的细胞名义标记，但其基因表征不错量度患者的预后。神经内分泌肿瘤的细胞状态也可量度其对调节的反应性。终末，玄色素瘤细胞株和肿瘤标明了调节引导的、可分为四个阶段的分化轨迹，其分化历程与铁依赖化合物引导的氧化应激敏锐性呈现负关连。
2.3.2细胞状态和主控退换器
MR卵白代表转录性细胞状态的稳态退换。因此，MR活性分析不错识别相识和亚相识的癌症关连细胞状态和细胞状态的转换，以及异位抒发时不错重编程细胞状态的卵白质。比如，三个经诡计推断的前方腺MRs（AR、FOXA1和NKX3.1）的异位共抒发足以将成纤维细胞再行编程为正常的前方腺上皮组织，而shRNA介导的共千里默诡计推断的间充质GBM MRs（CEBPβ和STAT3）足以将间充质细胞再行编程到原神经状态，进而顽固体内肿瘤发生。候选MR卵白不错通过基于汇集的mRNA图谱分析扫尾存效识别，比如，通过VIPER算法（该算法访佛于多路基因回报分析）测量在特定细胞状态下，相反抒发基因中特定卵白质转录靶点的富集。基于对MR的接头，依然细目了从淋巴瘤、神经母细胞瘤和胶质瘤到前方腺、乳腺和胃肠胰腺神经内分泌肿瘤等多种恶性肿瘤的新的、经过实验考证的驱动因素以及机制。
通过进展形成和守护癌细胞状态的细胞逻辑，依然细目了严格自我退换的模块化结构——肿瘤查抄点，它由小数MR卵白构成，通过整合上游通路中遗传和表不雅遗传变化的影响来共同守护癌细胞状态的动态均衡。事实上，肿瘤查抄点MRs的遗传或药物扼制会导致它们在体外和体内的崩解，以及癌症生涯才调的丧失，这提供了一种方法，不错排斥多种基因突变带来的影响。
2.3.3细胞状态可塑性和阻力
肿瘤细胞的可塑性和对调节的适合性在得到性耐药中起贯注要作用。耐药的癌症握续细胞便是一个相等好的例子。在好多类型的肿瘤中发现，握续细胞是立时的终结，其历程是将瞬时的表型异质性引入到肿瘤细胞群体中。举例，细胞群体中的非遗传性转录变异梗概会识别玄色素瘤中可能耐药的细胞。总体来说，除了癌症调节引导的压力外，在应激条目下，握续细胞与肌成纤维性非癌症细胞的应激缓解通路有着共同的特征，包括：（1）显着的染色质状态，（2）细胞干性加多，（3）脂肪含量从高度满盈以及单起火盈转换为高度多起火盈。握久细胞平常处于一种更为静止的状态以掩饰化疗的压力，在某些特定情况下，停药后可能会使其对调节再行敏锐，这也说明了药物耐受的非遗传机制。他们不错在几玉成几个月的药物调节中保握着这种成心于生涯的状态。然则，在部分患者中，由于基因或表不雅遗传改变，一些握久细胞不错再行插足细胞周期，往往会长出具有弗成逆转的耐药性肿瘤。因此，靶向握久细胞在防护或减慢得到性耐药以及肿瘤复发方面有很大调节但愿。
握久细胞也会呈现出特定的脆弱性。许多细胞的多起火盈磷脂水平升高，使其对化学引导剂引导的铁升天十分敏锐。铁升天是一种caspase非依赖性的非凋一火性细胞升天，由细胞膜内过度的多起火盈脂质过氧化引起。抗氧化酶——谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）催化致死性的过氧化氢转换为相应的醇，保护它们免于铁升天。化学扼制或基因敲除GPX4可给与性且有用地引导多种实体肿瘤类型的握久细胞发生铁升天，并可防护小鼠在异种移植瘤靶向调节后，玄色素瘤的复发。GPX4在出现了上皮-间充质迤逦（EMT）的上皮性肿瘤、在靶向调节和免疫调节中从高MITF向高AXL细胞状态转分化的玄色素瘤细胞、在雄激素缺失状态下转分化为雄激素无关状态的前方腺癌细胞以及从赘瘤等固有高多起火盈脂质状态组织养殖的癌症中都表现出脆弱性。因此，GPX4和与铁升天性细胞环路关连的靶点代表了高度多起火盈脂类肿瘤中有但愿的非癌基因调节靶点。
3. 肿瘤微环境
TME是一个丰富的环境，千般非肿瘤细胞类型和细胞外基质卵白在其中彼此作用，退换癌细胞生物学。对这些动态分子交换更深远的机制意会使得调节计谋能够胜利靶向TME对肿瘤功能至关重要的方面（图3）。靶向血管内皮孕育因子（VEGF）的抗血管生成调节，不错扼制肿瘤的新血管生成，并哄骗健康器官中相对缺少的荣达血管，扫尾针对TME的癌症调节的旨趣知道。TME犬牙交错的细胞结构包括了免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质（ECM），甚而是神经元身分，因而产生了许多潜在的靶点。
图3.肿瘤微环境靶点
3.1适合性和先天免疫细胞
最近的TME靶向计谋依然王人集在免疫细胞上，包括参与适合性免疫和先天免疫的细胞：淋巴细胞、巨噬细胞、天然杀伤（NK）细胞、髓系开首的扼制细胞（MDSCs）、树突状细胞（DC）等。免疫系统受自分泌和旁分泌的细胞-细胞和细胞因子彼此作用的退换，而且在肿瘤的浸润池和外周池之间表现搬动态均衡。免疫功能的退换是癌症靶点已然和药物开拓的首要给与，计谋是哄骗肿瘤细胞的免疫原性，或者刺激宿主免疫反应，又或者二者皆有。免疫调节的进展依然改变了许多癌症的调节方式，具体表当今基于抗体的免疫查抄点扼制剂，比如PD-1/PD-L1和CTLA-4，跟着查抄点扼制剂本人或着与靶向调节、化疗和放射调节以及巨噬细胞等新免疫群体的联接而取得进展。同期，“过继”细胞的T细胞疗法，包括输注对血液病有用的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）或靶向肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）-T细胞，又或者普遍输注体外扩增的肿瘤浸润性淋巴细胞或NK细胞。
新技能将高通量CRISPR筛查与体外和体内的肿瘤免疫学关联起来。对癌细胞的系统CRISPR干扰揭示了PTPN2、ADAR1和SWI/SNF复合物成员以特别他肿瘤免疫调节作用的基本退换因子。相背的是，T细胞或树突状细胞中的CRISPR筛查发现了与癌症免疫调节关连的潜在新式免疫退换分子。将来的肿瘤免疫学筛查可能会联接类器官的方法，保存肿瘤细胞和浸润的免疫身分，包括T、B、NK细胞和巨噬细胞，而无需重建或微流控的方法。或者，肿瘤细胞系或类器官不错与外周血淋巴细胞群体重组，以识别肿瘤细胞的内源性和外源性免疫反应退换因子。
访佛的方法也不错与NK细胞共培养，NK细胞是已知对播散性癌细胞有早期反应的群体，不错胜利退换或看成基于细胞的调节。需要爽气的是，在一组接头中，发现了癌细胞“增选”并将NK细胞迤逦为另一种不错促进迁徙孕育的分子状态。对癌细胞和NK细胞之间受体-配体配对的分析，细目了多个细胞名义受体（比如Klgr1和TIGIT）不错被抗体扼制从而顽固迁徙定植，且可能具有临床意念念。除此之外，NK细胞激活受体的配体平常在肿瘤细胞上或者感染时间上调，这些配体的丢失扼制了NK细胞的识别和杀伤才调。值得爽气的是，NK细胞激活配体MHC-I类多肽关连序列A/B（MICA/B）往往在多种肿瘤中下调，包括白血病、前方腺癌、玄色素瘤以及乳腺癌、肺癌、卵巢癌和结肠癌，这导致NK细胞激活受体NKG2D的联接减少，进而镌汰了抗肿瘤活性。另外，肿瘤细胞可分泌NKG2D配体，形成NK细胞功能受损。在调节方面，发现了一种新式抗体不错顽固NKG2D配体的零散，进而提高NK细胞介导的抗肿瘤活性。内皮细胞等非肿瘤细胞抒发NKG2D配体也可导致NK细胞脱敏，镌汰抗肿瘤活性。
3.2癌症关连的成纤维细胞
成纤维细胞在正常和恶性组织中是一种丰富的细胞类型，在胰腺癌中与纤维胶原一谈麇集，表现出胰腺癌的纤维化反应。与基因不相识的癌细胞比较，野生型基因的癌症关连成纤维细胞（CAF）得到对靶向药的耐药性的可能性较低。在恶性进展历程中，CAF细胞的状态会发生改变，平常转换为舒缓的肌成纤维细胞或者分泌表型，这与上述耐药的握久癌细胞关连的高多起火盈脂质状态有相似之处。通过单细胞RNA测序依然在这个群体中发现了其他的表型千般性，包括了那些具有舒狂妄分泌功能的个体。小鼠胰腺癌模子走漏了特定配景下的促癌或抑癌CAF的功能。这种复杂性凸起了遒劲的生感性关连模子系统的重要性，该模子系统不仅不错界说特定成纤维细胞表型的精确功能，使生物标志物的开拓能够为筛选患者进行靶向调节提供信息，而且能促成胜利靶向CAF的调节猜度打算。这些接头极地面获利于CAF与癌细胞或类器官的共培养，之后这些细胞或类器官可用于候选疗法。
4.将来的机遇
细目对千般肿瘤类型最有用的调节靶点，是最重要的任务。经过研发东谈主员们永久不懈的容或，终于找到了靶向体细胞中突变的癌卵白。不外，由于好多肿瘤细胞并不抒发激酶癌基因，是以它们往往很快产生了对单一药物调节方法的耐药性。是以，通过靶向本文中所讲演的新式肿瘤靶位，也许就能给更多病东谈主提供靶向调节的方法，而且提供附加方法来建立长入决策。因为新式肿瘤靶位的千般性带来了调节但愿，让每个病东谈主将来都不错在精确医学指挥的疗法中受益。
紫色面具与此同期，将来的尽力必须酌量癌细胞本人和TME细胞的细胞状态异质性。原发肿瘤组织的3D培养保握了在体内才调不雅察到的部分细胞异质性和细胞状态转换。3D培养还可分析肿瘤水平的表型，举例集体侵袭、免疫监视和器官定植，而这些在2D培养中是很难扫尾的。这些方法还可开拓出更为精确的肿瘤动物模子。
除此之外，单细胞RNA测序分析还揭示了多种不同细胞状态对肿瘤复发的孝顺。有给与地耗尽干细胞样祖细胞群体或可能导致肿瘤复发的部分握久细胞亚群，比较总共排斥通盘残留肿瘤细胞更易扫尾。另外，更深远地了解握久细胞在调节压力下生涯和再生的才调，也许会建议新的调节方法。
为改善患者的预后，不仅要单独靶向癌症，还要将其看成更大生态系统的一部分，这一丝十分重要。有用龙套肿瘤生态系统梗概成心于措置一个紧要的临床挑战，即靶向肿瘤和微环境中的多个异质细胞群体。此外，由于TME身分在其他环境中也施展小心要作用，比如在健康器官中，调节性基质靶向的潜在毒性需要深远的评估。细胞状态的意见不错很好地匡助这一历程，因为它将一个由突变模式和TME所构成的无穷的宇宙迤逦为一个相等有限的不同肿瘤细胞状态库。
天然咱们当先用来界说特定靶点笔据强度的框架侧重于癌基因靶点上，但换取的原则也适用于这些新的癌症驱动因素。具体地说，来自几个不同实验室的体外和体内多个实验系统的实考笔据为临床迤逦的优先靶点提供了一条明确的路线。由于在现时情况下，唯有几个实验模子不错接头这里所描写的特定类别的癌症靶点，因此当务之急是共同尽力创建和表征更多的实验模子。
终末，非癌基因和TME靶点的发现和认证将伴跟着界说标志或表征的需求，这些标志或表征允许对最有可能从这种癌症新疗法中受益的患者进行分层。关于某些靶点，免疫组化的方法、分子图谱或测序足以将那些对调节可能有反应的患者进行分层。关联词，关于其他靶点，细目对内源性或外源性王人集疗法可能有用或无效的肿瘤将需要可应用于临床样本的新用具，举例评估肿瘤组织中多参数基因抒发的才调。天然少数会诊测试是基于基因抒发的，但要将这些遵守膨胀到临床实际中，需要对样本的辘集和测试执行较大改变。
尽管存在这些挑战，界说和认证更鄙俗的癌症靶点仍然是可能的。此外，将来的责任将需要开拓更有用的方法来测试潜在的组合，特别是当靶向针对肿瘤和TME的时刻。概括靶向肿瘤内源性和外源性因素的方法可产生合理的组合，有望提供遒劲且握久有用的调节终结。
编译：王杨寒召
审校：张军，缪长虹
参考文件： Hahn WC， Bader JS， Braun TP， Califano A， ClemonsPA， Druker BJ， Ewald AJ， Fu H， Jagu S， Kemp CJ， Kim W， Kuo CJ， McManus M， BMills G， Mo X， Sahni N， Schreiber SL， Talamas JA， Tamayo P， Tyner JW， WagnerBK， Weiss WA， Gerhard DS; Cancer Target Discovery and Development Network. Anexpanded universe of cancer targets. Cell. 2021 Mar 4;184(5):1142-1155. doi:10.1016/j.cell.2021.02.020. PMID: 33667368; PMCID: PMC8066437.
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